(一)发病原因
现已明确，糖尿病妇科的发生、发展是多种因素缩合作用所致。糖代谢紊乱，肾血流动力学异常，多种活性细胞因子以及遗传因素等在本病的发生中均有重要作用。
(二)发病机制
1.发病机制
(1)遗传：长期以来，人们在注意到血糖长期失控易并发肾脏病变等各种慢性并发症的同时亦发现以下一些事实，提示可能存在着遗传因素的影响。
尽管40%～50%的IDDM患者最终可发生明显的临床妇科，但仍有半数以上的患者不管血糖控制如何终身不发生妇科，这种异质性不能用代谢调节的差异来解释。IDDM新病例年发病率在病程20年左右达到最高峰，而病程30年后呈急剧下降态势。
DN的发生和发展与病程及代谢控制程度缺乏一致性。部分糖尿病病人尽管长期血糖失控从不会发生妇科，而约5%的糖尿病病人在发病短期尽管血糖控制良好，却发生严重的DN。
①ACE基因遗传多态与DN：已经明确血管紧张素I转换酶(ACE)基因第16内含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多态与冠心病发病有关，基因型DD是冠心病心肌梗死的独立风险因子。近年少数研究开始注意ACE基因I/D多态与DN等微血管病变的关系。已经证实ACE基因I/D多态变化可通过影响血管紧张素Ⅱ和血管舒张肽缓激肽而影响系统性和肾内的血管舒缩及血流动力学改变，这可能增加肾灌注压及GFR，从而促使妇科的发生。
②红细胞膜Na+/Li+逆转运(SLC)活性：红细胞膜上SLC活性增高是原发性高血压遗传易感性的标志。不少研究报道，DN患者红细胞膜上SLC活性明显高于不伴妇科的糖尿病患者。Carr等报道IDDM患者于出现妇科以前即发现细胞膜SLC活性增高，还发现SLC活性增高者的肾小球滤过率明显升高，而妇科早期表现为肾小球滤过率增高。故红细胞SLC是早期检测NIDDM患者并发妇科的一个有用指标。
③N-乙酰转移酶(NAT2)基因：硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系肾小球毛细血管基底膜、系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在维护其结构完整性上起重要作用。NAT2是HS-PG硫酸化的关键酶。NAT2有遗传多态现象，有的对高血糖的反应敏感，活性易受抑制，从而抑制HS-PG的合成，影响肾小球基膜的完整性，易出现蛋白尿。另一些NAT2基因表达的NAT2不易受高血糖等因素的影响，因而不易出现蛋白尿。有报道NAT2基因的点突变可引起乙酰化过程变慢，与IDDM患者的微量白蛋白尿有关联。
④醛糖还原酶基因：高血糖导致多元醇活性通路上的第1个关键酶为醛糖还原酶(AR)。在相同高血糖条件下，伴高AR活性的糖尿病患者对包括DN在内的慢性并发症易感。Hamado等报道糖尿病患者红细胞内AR活性变异很大。短期内发生糖尿病微血管并发症的糖尿病患者红细胞内AR活性明显高于病程>25年却不伴明显糖尿病并发症的患者。AR基因表达水平可部分地影响多元醇产物的生成速率。故推测因AR基因异常而造成AR活性差异可能与DN等微血管病变的发生有一定联系。
⑤其他遗传因素：除以上一些遗传因素或基因以外，学者们尚对其他一些遗传因素进行了探索。Ronningen研究114例病程大于15年的IDDM患者的HLA-DR、-DQ基因和胰岛素基因，并未发现微量白蛋白尿与HLAⅡ类抗原基因区有任何关联，亦未见到与胰岛素基因多态有关。个别研究报道了胶原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多态与NIDDM伴发妇科菌和视网膜并发症有一定关联。Mimura在NIDDM中研究红细胞Na+/K+-ATPase活力与DN的关系，
发现伴微量白蛋白尿组的红细胞Na+/K+-ATPase显著低于未合并微量白蛋白尿组。近年有人在5例糖尿病伴有肌萎缩、妇科或慢性肾衰患者中发现有线粒体基因5778bp的缺失，并认为这可能是因机体有关组织氧化磷酸化障碍所造成。
DN的遗传机制并未最后阐明，学者们从各个角度以及从肾脏病变病理生理过程的各个可能环节进行研究，发现了一些遗传因素，因为糖尿病就其绝大多数而言是多基因、多因子疾病，故其肾脏病变的遗传问题亦可能是多基因、多因素综合影响的结果。寻找出主要的影响基因、发现遗传易感性并加以早期干预才能进一步改善糖尿病的预后。
(2)生化代谢紊乱：
①多元醇途径：近20年来大量的研究证明糖代谢的多元醇途径激活是糖尿病慢性并发症的重要发病机制之一。醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶组成多元醇的代谢途径，在此通路中，AR以NADPH作为辅酶，将葡萄糖还原为糖醇-山梨醇，再经山梨醇脱氢酶作用将其氧化
。 AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR广泛存在于多种组织和细胞(如肝脏、视网膜、晶体及肾上腺等)，肾脏多种组织细胞如肾小球基膜、系膜细胞、上皮细胞及足细胞等亦拥有丰富的AR。体内通过NADPH/NADP+比例和周围葡萄糖浓度调节，控制AR活性而影响山梨醇和果糖的产生速度。AR催化反应时需要NADPH提供氢，NADP+对AR活性有抑制作用，高血糖时，NADPH增高>NADP+，AR活性增加。正常情况下，血糖正常时，AR与己糖激酶竞争葡萄糖的代谢，因己糖激酶对葡萄糖的亲和力(Km=0.1mmol/L)远高于AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要经糖酵解通路代谢。糖尿病高血糖时，己糖激酶趋于饱和，AR活性升高致山梨醇生成增多。糖尿病易损害组织(如晶体、神经、视网膜和肾脏等)的一个共同特点就是其细胞内葡萄糖水平不受胰岛素调控，在高血糖时，这些组织细胞内葡萄糖浓度与血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代谢通路活化。
多元醇通路活化通过多种机制加速糖尿病慢性并发症的发生：①组织细胞内山梨醇浓度增加，山梨醇是一极性很强的化合物，不能自由进出细胞，于是造成它在细胞内堆积，一方面造成细胞渗透性水肿，另一方面破坏细胞结构和功能的完整性，肌醇摄取减少，丢失增加，从而影响磷脂酰肌醇的代谢，肌醇二磷酸转变成三磷酸肌醇不足，致Na+/K+-ATPase活性下降，进一步加重细胞代谢和功能的损害，产生病变。②山梨醇途径活化，NADPH消耗增加，体内还原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氢，AR与谷胱甘肽还原酶竞争利用NADPH，一旦NADPH不能满足需要，还原型谷胱甘肽生成减少，细胞内氧化还原失平衡，机体抗氧化能力降低，自由基清除减少，损害组织和细胞功能;③细胞内增多的山梨醇在山梨醇脱氢酶作用下进一步还原为果糖，组织蛋白果糖化增加危害其功能。动物实验报道糖尿病动物肾组织ARmRNA表达增加，山梨醇含量明显高于对照组，肌醇减少和Na+/K+-ATPase活性下降，而AR抑制药可预防和纠正上述变化。有作者应用AR抑制药——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明显降低尿蛋白排泄，防止或减轻GBM增厚。目前多数学者认为多元醇通路活化在DN的发生发展中起着相当重要的作用，早期应用AR抑制药对糖尿病慢性并发症有一定的防治作用，一旦并发症已经发生，组织细胞常已发生不可逆损害，则效果不佳。国内有学者报道一些中药，如槲皮素及水飞蓟宾等亦可抑制AR。
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